Narcisa Martínez Quiles, Universidad Complutense de Madrid
Todos experimentamos un gran alivio cuando en mayo de 2023 la OMS declaró que la covid-19 dejaba de constituir una Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional. Sin embargo, tres años después, un porcentaje de pacientes, que oscila entre un 10-20 %, continúan con síntomas: padecen el llamado covid persistente (long covid en inglés).
Aunque todavía no existe un biomarcador único ni una explicación universal para todos los pacientes, las investigaciones enfocadas en el sistema inmunitario están comenzando a revelar mecanismos que podrían contribuir a la persistencia de los síntomas. Pero antes aclaremos algunos aspectos.
¿Cuánto pueden durar los síntomas?
Actualmente se distinguen tres periodos de la enfermedad:
- Covid agudo: se produce desde el diagnóstico de infección por el coronavirus SARS-CoV-2 hasta las cuatro semanas posteriores.
- Periodo sintomático prolongado, que llegaría hasta los tres meses.
- Síndrome post-covid: implica que los síntomas se prolongan más de tres meses, pudiendo durar hasta años. Esto es lo que llamamos covid persistente.
Afortunadamente, algunos pacientes en el último caso experimentan cierta mejoría transcurridos dos años desde la infección desencadenante, mientras que para otros la enfermedad continúa e incluso se agrava.
A pesar del creciente reconocimiento clínico, los mecanismos biológicos responsables de la persistencia de síntomas siguen siendo objeto de intenso escrutinio científico. Durante los últimos años, numerosos estudios han identificado alteraciones inmunológicas, lo que ha impulsado diversas hipótesis a cerca de los mecanismos subyacentes.
Entre ellas destacan la persistencia de antígenos virales (partes del virus que son identificadas como extrañas o peligrosas por el sistema imnune), activación inmunitaria crónica, autoinmunidad (cuando las defensas atacan por error a nuestras propias células, tejidos u órganos), disfunción vascular y, más recientemente, la llamada impronta inmunológica (immune imprinting en inglés), que explicaremos en detalle más adelante. Nuestro equipo ha investigado estos mecanismos, con los resultados que explicaremos a continuación.
Respuesta inmunitaria alterada
En primer lugar, diversos estudios indican que la respuesta productora de anticuerpos en personas con síndrome post-covid puede estar alterada. Concretamente, nuestras indagaciones han revelado que los pacientes presentan niveles más bajos de anticuerpos frente a la proteína Spike completa del coronavirus SARS-CoV-2 que individuos recuperados sin secuelas, mientras que los primeros responden bien a la región de unión al receptor (RBD). Recordemos que la proteína Spike es responsable de la entrada del patógeno a nuestras células mediante la interacción de RBD con la proteína ACE2.
Estos descubrimientos, lejos de constituir una explicación definitiva, encajan con algunas de las hipótesis más interesantes que actualmente se investigan para comprender la enfermedad.
Haber sufrido un resfriado común puede empeorar la respuesta al SARS-CoV-2
El término “impronta inmunológica” describe cómo las primeras exposiciones a determinados patógenos pueden influir en la respuesta frente a infecciones posteriores. Antes de la aparición del SARS-CoV-2, la mayoría de las personas ya había estado expuesta repetidamente a coronavirus estacionales responsables de resfriados comunes, tales como el HKU1. Estas infecciones generan memoria inmunológica que puede resultar beneficiosa porque proporciona cierto grado de inmunidad cruzada.
Sin embargo, también podría tener consecuencias menos favorables. Algunos investigadores proponen que, en determinadas circunstancias, el sistema inmunitario tiende a reutilizar respuestas previamente establecidas frente a esos coronavirus estacionales en lugar de generar una reacción óptima frente a nuevas regiones específicas del SARS-CoV-2.
Es decir, los niveles reducidos de anticuerpos anti-Spike observados en pacientes con covid persistente podrían reflejar una reacción inmunitaria condicionada por contactos previos con otros coronavirus humanos. Aunque esta hipótesis todavía requiere una mayor confirmación experimental, constituye un marco conceptual interesante para explicar por qué algunos individuos desarrollan respuestas de anticuerpos diferentes tras la infección o la vacunación.
Fragmentos del virus que se quedan a vivir en el organismo
Otra observación relevante de nuestro estudio es que los anticuerpos dirigidos a la proteína nucleocápside (N) del virus son fácilmente detectables en los pacientes con covid persistente. A diferencia de la proteína Spike, que es el principal objetivo de las vacunas actuales, la nucleocápside se expresa únicamente durante la infección. La presencia mantenida de anticuerpos frente a esa proteína ha sido interpretada por algunos autores como una posible señal indirecta de persistencia antigénica, es decir, de la existencia prolongada de proteínas o fragmentos virales en determinados tejidos de los pacientes.
De hecho, durante los últimos años se han acumulado evidencias de que componentes del SARS-CoV-2 pueden permanecer durante meses en órganos como el intestino, los ganglios linfáticos o determinados tejidos del sistema nervioso. Aunque esto no implica necesariamente la existencia de una infección activa, sí podría mantener una estimulación continua del sistema inmunitario. En consecuencia, la producción sostenida de anticuerpos frente a proteínas virales, como la citada nucleocápside, podría ser una manifestación de esa exposición antigénica prolongada.
Además, nuestra investigación detectó un aumento de los anticuerpos anti-nucleocápside cuando los pacientes experimentaban una reinfección en los últimos seis meses previos a la recogida de la muestra. Mientras tanto, los anticuerpos frente a la Spike completa no variaban, indicando un posible bloqueo selectivo.
Distintas respuestas defensivas
El estudio también destaca por describir diferencias en los niveles de la subclase de inmunoglobulinas –anticuerpos– del tipo G (IgG4) entre pacientes y personas sanas. Cada subclase de IgG (de IgG1 a IgG4) posee funciones biológicas diferentes. Mientras que IgG1 e IgG3 son especialmente eficaces para neutralizar patógenos y activar las funciones adecuadas de las células del sistema inmunitario, IgG4 se considera más reguladora, asociada a respuestas inflamatorias menos intensas y a fenómenos de tolerancia inmunológica.
Por ello, una respuesta dominada por IgG4 podría ser menos eficiente en la neutralización del virus, aunque potencialmente más adecuada para limitar procesos inflamatorios excesivos. En la actualidad no existe evidencia de que la elevación de IgG4 sea perjudicial ni de que cause covid persistente. Sin embargo, su aparición tras exposiciones repetidas al antígeno Spike ha despertado un gran interés porque podría reflejar mecanismos de adaptación del sistema inmunitario frente a una estimulación reiterada, como ocurre en la vacunación.
De hecho, el estudio de la producción de anticuerpos IgG4 constituye una de las áreas activas de investigación en el desarrollo de vacunas de nueva generación. Comprender qué tipos de anticuerpos proporcionan una protección más duradera y eficaz y cómo evitar respuestas excesivamente reguladoras cuando no son deseables representa uno de los desafíos de la vacunología actual.
En conjunto, los resultados de nuestro estudio refuerzan la idea de que el covid persistente no responde a un único mecanismo biológico. La interacción entre impronta inmunológica, persistencia antigénica y cambios cualitativos en la respuesta de anticuerpos podría contribuir a explicar parte de la heterogeneidad observada entre los pacientes.
Aunque todavía quedan muchas preguntas abiertas, la investigación comienza a dibujar un panorama complejo del estado del sistema inmunitario mucho tiempo después de la infección inicial por el SARS-CoV-2.
Narcisa Martínez Quiles, Catedrática de Inmunología (UCM) y Especialista en Inmunología (Ministerio de Sanidad), Universidad Complutense de Madrid
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
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